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医薬品は、「両刃の剣」と言われるように有効性と安全性のバランスの上に成り立っています。私達の研究室では、医薬品の有効性・安全性確保と適正使用推進のため、薬物動態学、細胞生物学、疫学研究（症例対照研究・コホート研究）を主な基盤として、以下のような基礎および臨床研究を実施しています。
(1) 薬物血中濃度モニタリングと薬物投与設計 (2) 薬物血中濃度の測定法とその評価 (3) 薬物トランスポータの分子機構と臨床応用 (4) 薬剤性臓器障害の発現機序と防御・軽減法の開発
(5) 薬物体内動態の個体間・個体内変動因子の解明とオーダーメイド医療への応用
- 奥田 真弘
- 岩本 卓也
- 臨床薬理・薬剤学
- 薬剤部
- 探索医学研究棟 ２・３階
医薬品の薬物動態・薬力学（PK/PD）に影響する要因に関する基礎および臨床研究
―トランスポータによる薬物動態制御機構を中心に―
薬物の体内動態には、吸収、分布、代謝および排泄という４つの過程に存在する変動因子が関わり、薬効や副作用発現に大きく影響します。なかでも、吸収、分布、排泄過程では、薬物は生体膜を通過する必要があり、近年、腎臓、肝臓、小腸、脳の生体膜に発現するトランスポータの役割が重要視されてきています。私達の研究室では、病態時における薬物動態変動要因を解明するために、ヒト臓器、モデル動物、遺伝子導入細胞を使用して薬物動態の基礎研究を行っています。最近の研究では、肝移植に伴う虚血再灌流障害時には、薬物の主な吸収部位である小腸上部におけるチトクロームP450(CYP) 3AおよびP糖蛋白の発現量・機能が亢進して基質薬剤の消化管吸収を低下させる可能性を見出しました（文献1）。また、急性胆汁うっ滞時には、遠隔臓器である腎臓における有機カチオントランスポータOCT2の発現量が上昇して、カチオン性薬剤の腎クリアランスを上昇させる可能性を示唆しました。（文献2）。このような基礎研究により、薬物の体内動態制御機構を解明して、病態時に合わせた薬物投与設計法の確立を目指しています。
臨床研究では、薬物血中濃度および薬物代謝や生体膜輸送に関連する遺伝子多型を解析して、医療現場で問題となる薬物相互作用や効果・副作用の個体間・個体内変動を評価する研究を行っています。さらに、がん薬物療法に関連する副作用の危険因子の解明に関する研究では、前向きコホート研究や症例対象研究を実施し、副作用の軽減並びに治療継続性の向上に寄与する臨床バイオマーカーの探索や有用性評価を行っています。
研究過程では、薬物血中濃度測定法、薬物輸送実験の手技、薬物毒性の評価法、分子生物学の基本的手技、臨床データの統計解析法、関連文献の評価法を習得し、論文をまとめる能力を養います。
医薬品の体内動態制御機構の解明と臨床応用
薬物の吸収・分布・排泄に関わるトランスポータ群
研究室メンバー
- (1)Decreased oral absorption of cyclosporine A after liver ischemia-reperfusion injury in rats: the contribution of CYP3A and P-glycoprotein to the first-pass metabolism in intestinal epithelial cells.
Ikemura K, Urano K, Matsuda H, Mizutani H, Iwamoto T, Okuda M.
J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jan;328(1):249-55. - (2)Elevated systemic elimination of cimetidine in rats with acute biliary obstruction: the role of renal organic cation transporter OCT2.
Kurata T, Muraki Y, Mizutani H, Iwamoto T, Okuda M.
Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(4):328-34. - (3)Altered functions and expressions of drug transporters in liver, kidney and intestine in disorders of local and remote organs: possible role of oxidative stress in the pathogenesis.
Ikemura K, Iwamoto T, Okuda M.
Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 Aug;5(8):907-20. - (4)Mechanism of UVA-dependent DNA damage induced by an antitumor drug dacarbazine in relation to its photogenotoxicity.
Iwamoto T, Hiraku Y, Okuda M, Kawanishi S.
Pharm Res. 2008 Mar;25(3):598-604. Epub 2007 Aug 21. - (5)Risk factors contributing to the development of carboplatin-related delayed hypersensitivity reactions in Japanese patients with gynecologic cancers.
Sugimoto H, Iwamoto T, Murashima Y, Tabata T, Sagawa N, Okuda M.
Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Feb;67(2):415-9. - (6)Concomitant use of itraconazole, a CYP3A4 inhibitor, increases the severity of peripheral neuropathy and thrombocytopenia induced by a proteasome inhibitor, bortezomib.
Iwamoto T, Ishibashi M, Fujieda A, Masuya M, Katayama N, Okuda M.
Pharmacotherapy. 2010 Jul;30(7):661-5. - (7)The impact of total bilirubin on plasma micafungin levels in living-donor liver transplantation recipients with severe liver dysfunction.
Muraki Y, Iwamoto T, Kagawa Y, Sakurai H, Usui M, Isaji S, Uemoto S, Okuda M.
Biol Pharm Bull. 2009 Apr;32(4):750-4. - (8)Risk factors contributing to the development of hypocalcemia after zoledronic Acid administration in patients with bone metastases of solid tumor.
Hanamura M, Iwamoto T, Soga N, Sugimura Y, Okuda M.
Biol Pharm Bull. 2010;33(4):721-4.